隋朝开皇年间，王世充因功被授仪同三司，后改任兵部员外郎。他通晓律令条文，经常利用律令的漏洞徇私舞弊，又善于诡辩反击，没有人能够驳倒他。
大业年间，王世充提升为江都丞，兼任江都宫监。隋炀帝巡游江都，王世充经常在皇帝面前察言观色、奉承谄媚皇帝。又派人制作玉石玉雕冒充艺术珍品献给隋炀帝，深得隋炀帝欢心。
隋末天下大乱，豪杰并起，王世充开始结交英雄豪杰、收买人心。他利用法律的空子释放一批牢狱中的犯人为己所用，让他们为自己效命。
大业九年六月，杨玄感起兵反隋，进攻东都洛阳。在江都附近的起义军响应杨玄感的叛乱，占据吴郡，与隋朝对立。
隋炀帝派出吐万绪、鱼俱罗出兵镇压，基本平定了江都周围。隋军连续作战，疲惫不堪，王世充接替二人继续讨伐义军，在淮南招募新兵，连战连捷。
在镇压起义的过程中，王世充充分暴露了他的狡诈凶残。他假意安抚义军残部，只要投降就可以回乡安置，自己则跑到通玄寺的佛像前焚香立誓。等义军投降之后，他将投降的三万人全部坑杀。
齐郡的起义军孟让部声势浩大，已经拥兵十多万人，一路势如破竹，攻占盱眙。王世充用诈败的手段，骗过起义军，然后全力反击，一举大败孟让，夺回了盱眙。
大业十二年，王世充因平叛有功升任江都通守。
大业十三年七月，瓦岗军李密、翟让率军猛攻洛阳。关中李渊已经占据优势，同是关陇集团重要人物的李密就把目光投向了洛阳。如果攻陷洛阳，李密就可以经略山东，转战河北，不断扩大势力范围。李密熟掌兵机，翟让骁勇善战，瓦岗军几次打败洛阳守军。远在江都的炀帝征调全国之兵直驱洛阳，王世充率领的二万江淮军立即北上。
九月，各路大军在洛阳附近集结，总兵力达十多万人。大战之中，总指挥薛世雄在河间七里井被窦建德伏击，战败身死，履立战功的王世充被任命为总指挥。双方在洛口对阵，进入相持状态。
当时的形势对隋军有利，隋军有坚固的洛阳城，城中粮草众多，如果拼消耗，用不了多长时间，瓦岗就撑不住了。但隋炀帝急于求胜，他派人催促王世充渡过洛水出击李密，王世充不得已违反既定战略，率军出战。半渡时被李密突击，淹死一万多人，又冻死几万人，几乎全军覆没。
此战王世充原本不必负责，但他深知君王的冷血，隋炀帝是不会放过他的。狡猾的王世充以退为进，自我囚禁起来，向洛阳方面的越王杨侗上表请罪。杨侗还要倚靠王世充，就派使者释放了他，并让他驻扎在含嘉仓城。王世充重整旗鼓，重新聚集了一万多人。远在江都的隋炀帝鞭长莫及，对此也无可奈何。
大业十四年三月，隋炀帝被宇文化及杀死在江都。消息传到关中，李渊废了杨侑称帝，建立唐朝。而洛阳群臣拥立杨侗为帝，年号皇泰，史称“皇泰主”。
李密听说关陇集团拥立李渊称帝，大为不满，他在内心深处是瞧不起李渊的。这个反复小人，居然向洛阳杨侗称臣。当时的态势，瓦岗大军已经占领了洛阳周围全部地区，洛阳已是一座孤城，危在旦夕。南面，宇文化及率领骁果军抵达洛阳郊外，随时准备攻取洛阳。面对如此危局，狡猾的王世充决定在李密和宇文化及之间制造矛盾。他利用李密的自大心理，许以李密高官厚禄，让他攻打宇文化及，等到双方两败俱伤，再坐收渔翁之利。皇泰主同意了王世充的计划，派使者授予李密太尉、尚书令的官职，命令他讨伐宇文化及。
糊涂的李密放弃攻打洛阳，立即挥师南下，去黎阳攻打宇文化及。而洛阳转危为安，这为王世充的夺权提供了机会。
当时的王世充已经控制了军队，有了刀把子也就肆无忌惮。他开始在部队里制造不满情绪，其他主政的大臣忧心忡忡，非常害怕王世充造反。这些人商议约定，趁王世充上朝的时候，在路上伏击杀掉他。然而计划泄露，王世充反而先下手为强，当夜派兵包围了皇宫，诛杀了众大臣。
王世充大开杀戒，只留下年少的皇泰主。他逼迫皇泰主封自己尚书左仆射，总揽朝政大权。他的哥哥王世恽为内史令，住进皇宫，侄子都握有兵权，镇守各地城镇。
洛阳南郊，李密的瓦岗军与宇文化及展开激战。瓦岗虽然强盛，但宇文化及的关中骁果毕竟是隋炀帝的近卫部队，久经沙场，一仗下来双方两败俱伤。李密不惜血本，对宇文化及穷追猛打，宇文化及战败身亡，而瓦岗也损失过半
，很多能征惯战的将领战死，士卒也疲惫不堪。
身逢乱世，军队才是一堵推不倒的墙，李密实力受损，立即为人所轻。关陇集团早就对他不屑一顾，李渊一直在捧杀他，他自己还浑然不觉。洛阳方面，王世充的诡计解除了关中骁果的威胁，也重创了李密。从此，王世充与河北的窦建德，关中的李渊形成了三足鼎立之势。
隋唐两代，中国一直是东西问题，以长安为都城，经略洛阳控制天下，王世充也走不出这样的思维。他不敢放弃洛阳，直驱江南，经营南方，又不敢略定河北，扩大势力。而战略家李渊是不会放过他的，一直在寻找机会。
在关中，洛阳，河北三足鼎立中的李密，已经日薄西山，王世充消灭他，已经只是时间问题。
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